B細胞淋巴瘤治療新希望：CX-5461改寫遊戲規則

文 ‧ 生華科醫務長黃品諺

B細胞淋巴瘤是一種起源於免疫系統B淋巴細胞的血液癌症，是非何杰金氏淋巴瘤中最常見的類型，也屬於血液癌症中發病率較高的一類。嚴重程度差異很大。從病程緩慢的濾泡性淋巴瘤，到進展迅速、威脅生命的伯基特淋巴瘤，都屬於這一類疾病。其中，帶有MYC基因異常（如 : 染色體易位或基因過度表現）的患者特別棘手，因為這個基因會讓腫瘤增長更快、對化療更不敏感，治療成功率遠低於一般患者。

為什麼MYC會讓癌症更難治？

MYC基因是細胞的「加速器」，負責調控細胞生長、能量使用與死亡機制。正常情況下，它受嚴格控制，但一旦發生異常（例如染色體易位或基因過度表現），細胞就會像失控的引擎，不斷分裂增殖，還能逃過化療藥物誘導的細胞死亡。這就是為什麼帶有MYC基因異常的淋巴瘤，往往惡性度高、容易復發。

以瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）為例，大約5–15%患者帶有MYC異常，他們的5年存活率僅不到30%，遠低於一般患者的超過60%。

現行治療與困境

現行標準治療通常是R-CHOP化療加免疫療法。雖然六成以上的DLBCL患者可獲得長期控制，但在MYC異常族群中，療效大打折扣，平均病情無進展時間不到一年半。

為了改善成效，醫界嘗試了更強烈的療程（如DA-EPOCH-R），以及加入新藥如免疫調節劑Lenalidomide或抗體藥物複合體Polatuzumab Vedotin。雖然有些初步成果，但整體效果仍有限。對於高風險病人，自體或異體幹細胞移植也被使用過，但復發率依舊偏高。

新興療法：從標靶到免疫

隨著研究進展，科學家發展了更多針對性治療，包括：

• BTK抑制劑（如Ibrutinib）能干擾B細胞信號，但效果不持久。

• BCL2抑制劑（如Venetoclax）能誘導腫瘤細胞死亡，但若腫瘤同時表現MCL1，就可能失效。

• CAR-T療法（把病人自身的免疫細胞改造後再輸回體內）已經讓部分病人達到完全緩解，但也面臨「抗原逃逸（antigen escape）」是CAR-T治療後復發的常見機制之一等問題。

• 雙特異性抗體（如Glofitamab）則利用病人的免疫系統來攻擊腫瘤，也展現了希望。

然而，這些治療雖帶來曙光，但對於MYC異常的淋巴瘤，臨床需求仍未完全滿足。

CX-5461的新突破

CX-5461是一種口服小分子藥物，目前已獲美國FDA針對三陰性乳癌與卵巢癌之快速通道資格，並由美國國家衛生研究院主持於 MYC 異常淋巴瘤中進行臨床試驗，更被視為有機會改變遊戲規則的新療法。它有兩大作用：

1. 針對腫瘤核心弱點：CX-5461能抑制RNA聚合酶I，干擾核醣體RNA合成，可導致p53依賴性或非依賴性之細胞死亡。由於MYC驅動的癌細胞高度依賴核醣體來快速生長，一旦這個過程被中斷，就會引發細胞壓力，導致腫瘤細胞死亡。

2. 激發免疫反應：CX-5461不僅直接殺死癌細胞，還能讓腫瘤釋放「危險信號」，吸引免疫細胞進駐，將原本「冷冰冰」的腫瘤環境轉變為「熱腫瘤」，更容易被免疫系統攻擊。

更重要的是，CX-5461副作用較小，不像傳統化療會大幅壓制骨髓，這讓它非常適合與免疫療法搭配。

臨床進展與未來方向

CX-5461在早期臨床試驗中已展現安全性，常見副作用是光敏感和輕微腸胃不適，但沒有嚴重骨髓毒性。目前研究正往以下幾個方向推進：

• 聯合療法：與免疫檢查點抑制劑、CAR-T或BCL2抑制劑搭配，以期達到更強效果。

• 精準醫療：利用基因檢測挑選最可能受惠的患者，例如有MYC異常或DNA修復缺陷的人。

• 擴大適應症：除了淋巴瘤，也評估在乳癌、卵巢癌、胰腺癌等其他癌症的應用。

MYC異常B細胞淋巴瘤一直是癌症治療中的「硬骨頭」，因為它進展快、容易復發、傳統療法效果有限。雖然免疫療法與標靶藥物帶來新希望，但仍不足以完全解決問題。

CX-5461的出現，提供了一種「雙管齊下」的新策略，既能直接打擊腫瘤核心弱點，又能重啟免疫系統的攻擊。隨著更多臨床數據累積，它有機會成為未來治療的核心藥物，甚至重新定義MYC異常癌症的治療標準。對病人與醫師來說，CX-5461不只是一種藥，更是一個可能翻轉困境的新希望。

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